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[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung beim Mensch und Tier mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1. 

[0002] Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Anwendung beim Mensch und Tier, die mindestens einen systemisch und/oder lokal wirkenden, topisch applizierbaren Wirkstoff aufweisen, sind seit langem bekannt. 

[0003] So beschreibt beispielsweise die EP 0 704 206 A eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung, die als Flüssigkeit vorliegt und die als Tröpfchen topisch aufsprühbar ist. Ebenso bekannt ist aus der DE 10 2010 027 315 eine solche pharmazeutische Zusammensetzung, die als Flüssigkeit vorliegt und die als Schaum beim Mensch oder Tier topisch appliziert wird, wobei beide bekannten Zusammensetzungen übereinstimmend ein Phospholipid aufweisen, das Phosphatidylcholin in einer Konzentration von wenigstens 60 Gew.%, bezogen auf den Gesamtgehalt an Phospholipid, enthalten. Der Ölgehalt dieses Phospholipids wird weder in der EP 0 704 206 noch in der DE 10 2010 027 315 A quantifiziert. Zwar nennt die EP 0 704 206 A für den dort angesprochenen phospholipidischen Gelbildner eine Konzentration von 9 Gew.% an anderen, nicht näher analysierten üblichen Begleitlipiden, läßt jedoch offen, wie diese Begleitlipide bestimmt werden, während die DE 10 2010 027 315 A1 zwar ölartige Bestandteile beschreibt, aber ebenfalls nicht darlegt, wie diese ölartigen Bestandteile quantitativ bestimmt werden. 

[0004] Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung der angegebenen Art zur Verfügung zu stellen, die ein besonders hohes Permeationsvermögen für pharmazeutische Wirkstoffe besitzt. 

[0005] Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Zusammensetzung mit den kennzeichnenden Merkmalen des Patentanspruchs 1 gelöst. 

[0006] Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die zur topischen Anwendung beim Menschen oder beim Tier verwendet, wird, weist mindestens einen, systemisch und/oder lokal wirkenden, topisch applizierbaren pharmazeutischen Wirkstoff auf, der nachfolgend auch kurz als Wirkstoff bezeichnet wird. Desweiteren ist in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mindestens ein, den Transport des Wirkstoffes bei einer topischen Applikation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch die Zellmembrane verbesserndes Phospholipid enthalten, wobei das Phospholipid eine Konzentration an Phosphatidylcholin von wenigstens 60 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Phospholipids (Trockengewicht), enthält. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung besitzt eine solche flüssige Konsistenz, daß sie als Tröpfchen oder Nebel aufsprühbar oder als Schaum über geeignete, handelsübliche Applikatoren, so z.B. über den, in der DE 10 2010 027 315 A1 beschriebenen Applikator, der von der Firma Rexam/Airspray (www.rexamairspray.com) unter der Bezeichnung "M3 Minischäumer" (M3 mini foamer) oder über entsprechende Applikatoren, die von der Firma Calmar/MeadWestvaco (Keltec) hergestellt und vertrieben werden, topisch applizierbar ist, wobei der Inhalt der DE 10 2010 027 315 der Offenbarung der vorliegenden Anmeldung hinzugefügt wird. Erfindungsgemäß ist in der beanspruchten Zusammensetzung ein solches Phospholipid enthalten, das neben wenigstens 60 Gew.% Phosphatidylcholin desweiteren Öl in einer Konzentration von maximal 7,5 Gew.% und insbesondere eine Konzentration an Öl zwischen 7,5 Gew.% und 2 Gew.%, bezogen auf das Trocken-Gesamtgewicht des Phospholipids, aufweist. Hierbei erfolgt die quantitative Bestimmung dieses Öls, das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in dem Phospholipid enthalten ist, nach der Analysenmethode, wie sie nachfolgend zu Beginn der Ausführungsbeispiele unter der Überschrift "quantitative Bestimmung des im Phospholipid enthaltenen Öls" exakt beschrieben ist. 

[0007] Die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist eine Reihe von Vorteilen auf. So ist zunächst festzuhalten, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine verbesserte pharmazeutische Wirksamkeit besitzt, was darauf zurückgeführt wird, daß durch Auswahl des zuvor beschriebenen speziellen Phospholipids, das sich einerseits durch eine Mindestkonzentration von 60 Gew.% Phosphatidylcholin und andererseits durch eine begrenzte Konzentration an Öl von maximal 7,5 Gew.% und insbesondere eine Konzentration an Öl zwischen 7,5 Gew.% und 2 Gew.%, auszeichnet, eine beschleunigte Penetration und insbesondere eine beschleunigte Permeation der systemtisch und/oder lokal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoffe herbeiführt, so daß dementsprechend diese Wirkstoffe in höheren Konzentrationen und/oder schneller bei der topischen Applikation der pharmazeutischen Zusammensetzung an den jeweiligen Wirkort gelangen. Desweiteren konnte überraschend festgestellt werden, daß durch Begrenzung der Ölkonzentration in den in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen Phospholipiden eine Verbesserung der Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung herbeigeführt wird, was darauf zurückgeführt wird, daß derartige, in den Phospholipiden üblicherweise vorhandenen Ölen oftmals eine hohe Konzentration an ungesättigten Doppelbindungen aufweisen, die eine relativ hohe Oxidationsempfindlichkeit bei Lagerung in einer Luftatmosphäre besitzen. Sollten derartige Oxidationsvorgänge verstärkt ablaufen, können diese, so nach den Vorstellungen des Erfinders der vorliegenden Anmeldung, dazu führen, daß unerwünschte Oxidationsprodukte entstehen, die ihrerseits insbesondere bei oxidationsempfindlichen Wirkstoffen den beschleunigten Zerfall des Wirkstoffes und/oder des Phospholipids katalysieren und/oder herbeiführen, was eine verringerte Lagerstabilität und/oder eine reduzierte pharmazeutische Wirksamkeit verursachen kann. Treten die zuvor beschriebenen Oxidationsvorgänge des im Phospholipid vorhandenen Öls auf und bewirken oder katalysieren diese Ölabbauprodukte den Abbau des Phospholipids, so führen bereits geringe Spuren von Phospholipidabbauprodukten zu einer unangenehmen und unerwünschten Geruchsentwicklung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die um so stärker wird, je länger die erfindungsgemäße Zusammensetzung nach der ersten Benutzung gelagert wird. Diese Geruchsentwicklung hält wiederum den Patienten davon ab, die erfindungsgemäße Zusammensetzung in dem Umfang anzuwenden, wie er medizinisch indiziert und/oder notwendig ist. 

[0008] Die zuvor angesprochene erhöhte Penetration und Permeation der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird nach Auffassung des Erfinders auch darauf zurückgeführt, daß in dem Öl insbesondere freie Fettsäuren, Sterole, Mono- und Diglyceride, Triglyceride, Tocopherol und/oder Fettsäureester sowie vergleichbare Substanzen enthalten sind, die die Permeation und/oder die Penetration des Wirkstoffes negativ beeinflussen können. 

[0009] Insbesondere dann, wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein solches Phospholipid aufweist, das eine Konzentration an Öl von maximal 5,8 Gew.% und insbesondere eine Konzentration an Öl zwischen 5,8 Gew.% und 2 Gew.%, enthält, werden die zuvor bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beschriebenen Vorteile weiter verstärkt. 

[0010] Eine noch deutlichere Verbesserung der Vorteile tritt dann bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf, wenn diese ein solches Phospholipid enthält, das weniger als 4,8 Gew.% und insbesondere zwischen 2 Gew.% und 4,8 Gew.%, aufweist. 

[0011] Wie bereits vorstehend bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beschrieben, weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein Phospholipid auf, wobei es sich vorzugsweise hierbei um ein Phospholipidgemisch handelt, das neben Phosphatidylcholin als Hauptbestandteil noch Lyso-Phosphatidylcholin, Phosphatidsäure, Phosphatidylethanolamin und/oder Phosphatidylinositol enthält. 

[0012] Desweiteren deckt der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff "und/oder" sowohl additiv als auch alternativ die so verknüpften einzelnen Elemente einer Aufzählung ab, so daß diese Elemente wahlweise mit "und" bzw. mit "oder" verknüpft zu verstehen sind. Desweiteren umfassen die im Singular verwendeten Begriffe selbstverständlich auch den Plural. 

[0013] Ferner ist festzuhalten, daß der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff Phospholipid selbstverständlich nicht nur ein einzelnes Phospholipid sondern auch ein Gemisch von Phospholipiden abdeckt, wobei das Phospholipid bzw. das Phospholipidgemisch natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein kann. 

[0014] Somit kann grundsätzlich in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung jedes Phospholipid enthalten sein, sofern dieses Phospholipid die zuvor genannte Mindestkonzentration an Phosphatidylcholin von wenigstens 60 Gew.% sowie die vorstehend bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung aufgeführten Maximalkonzentrationen an Öl aufweist. Von daher sind auch solche Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch die vorliegende Beschreibung abgedeckt, bei denen das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Phospholipid bzw. Phospholipidgemisch ein synthetisches Phospholipid bzw. ein synthetisches Phospholipidgemisch ist. Vorzugsweise weist jedoch die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein solches Phospholipid bzw. Phospholipidgemisch auf, das aus pflanzlichen Bestandteilen, insbesondere aus Getreidesamen und/oder ölreichen Samen und vorzugsweise aus Sojabohnen oder Sonnenblumen isoliert ist. 

[0015] Bei einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthält diese ein solches Phospholipid, dessen Konzentration an Phosphatidylcholin mindestens 75 Gew.% beträgt, wobei eine ganz besonders bevorzugte Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein solches Phospholipid aufweist, bei dem die Konzentration an Phosphatidylcholin bei 78,1 Gew.% ± 3 Gew.% liegt. Die zuvor aufgeführten Konzentrationswerte des Phosphatidylcholins beziehen sich auf das Trockengewicht des Phospholipids. 

[0016] Vorstehend ist bereits bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wiederholt darauf hingewiesen worden, daß das Phospholipid auch ein Phospholipidgemisch sein kann. Insbesondere weist das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Phospholipid eine Konzentration an Lyso-Phosphatidylcholin von weniger als 5,6 Gew.%, vorzugsweise eine Konzentration zwischen 5,5 Gew.% und 1,5 Gew.%, an Phosphatidylethanolamin von weniger als 5,2 Gew.%, vorzugsweise eine Konzentration zwischen 5,1 Gew.% und 2,3 Gew.%, und an Phosphatidsäure von weniger als 2,9 Gew.%, vorzugsweise eine Konzentration zwischen 2,5 Gew.% und 0,9 Gew.%, jeweils bezogen auf die Gesamtkonzentration an Phospholipid, auf. Ferner können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Glycophospholipide, Sterine oder sonstige Begleitphospholipide, insbesondere sonstige Lyso-Phospholipide, vorzugsweise in geringen Konzentrationen, d.h. Konzentrationen im Bereich von etwa 1 Gew.% bis 2 Gew.%, enthalten sein. 

[0017] Vorzugsweise liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung vor ihrer Applikation als flüssige Zusammensetzung vor, die als Nebel, Tröpfchen oder Schaum appliziert wird. Hierbei enthält dann die erfindungsgemäße Zusammensetzung, abhängig von der gewünschten und/oder für die jeweilige Applikation erforderlichen Viskosität ein anorganisches oder organisches Lösungsmittel, wobei als anorganisches Lösungsmittel Wasser und als organisches Lösungsmittel ein physiologisch unbedenkliches Lösungsmittel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist. 

[0018] Wasser im Sinne der vorliegenden Beschreibung umfaßt alle wäßrigen Systeme, die physiologisch unbedenklich und rechtlich zugelassen sind und deckt neben destilliertem Wasser, entionisiertem Wasser, hochreinem Wasser auch solche wäßrigen Systeme ab, die zur Korrektur des pH-Wertes entsprechende Puffersysteme enthalten oder auch Salze, insbesondere Kochsalz, aufweisen. 

[0019] Als bevorzugte organische, physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung neben Wasser oder zusätzlich zu Wasser mindestens einen Alkohol, insbesondere Ethanol, Isopropanol, ein oder mehrere Glykole und/oder Glycerin. Üblicherweise wird bei Verwendung von Ethanol in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung dessen Konzentration begrenzt, so insbesondere auf eine Konzentration von maximal 8 Gew.% und vorzugsweise auf eine Konzentration zwischen 2 Gew.% und 6 Gew.%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. 

[0020] Geeignete Glykole, die als organische Lösungsmittel bei speziellen Ausführungsformen in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorgesehen sind, werden aus der Gruppe ausgewählt, die Propylenglykol, Butylenglykol, Pentylenglykol und Hexylenglykol umfaßt. 

[0021] Eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sieht vor, daß diese ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und mindestens einem Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, enthält. 

[0022] Abhängig von der erwünschten und/oder der für die jeweilige Applikationsform erforderlichen Viskosität, variiert die Konzentration des in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen anorganischen und/oder organischen Lösungsmittels. Vorzugsweise liegt die Konzentration des Wassers in der flüssigen erfindungsgemäßen Zusammensetzung zwischen 50 Gew.% und 95 Gew.%, insbesondere zwischen 55 Gew.% und 75 Gew.%, und die Konzentration des mindestens einen organischen Lösungsmittels und vorzugsweise des Alkohols zwischen 5 Gew.% und 50 Gew.%, insbesondere zwischen 8 Gew.% und 25 Gew.%. 

[0023] Bezüglich des in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoffes ist allgemein festzuhalten, daß es sich hierbei um einen solchen pharmazeutischen Wirkstoff handelt, der bei einer topischen Applikation eine lokale und/oder systemische pharmazeutische Wirksamkeit besitzt. Insbesondere wird der in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltene Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt, die Lokalanästhetika, Antiallergika, Dermatika, Wirkstoffe gegen grippale Infekte und Erkältungskrankheiten, Wirkstoffe zur Behandlung von Neuropathien, Wirkstoffe zur Behandlung von Durchblutungsstörungen, Chemotherapeutika, Chinin, Antimykotika, Antibiotika, Thalidomid, Serotonin, Eicosanoide, Analgetika, Antikonvulsiva, Nicht-steroidale Antirheumatika, Leukotriene, Leukotrienhemmer, Androgene, Antiandrogene, Kortikoide, Opiatrezeptor-Antagonisten, Blutgerinnung hemmende Stoffe, Thrombozytenaggregationshemmer, Histaminantagonisten, regulatorisch und enzymatisch wirkende Peptide und Proteine, Nukleinsäuren (einzel- und doppelsträngige DNA, einzel- und doppelsträngige RNA, snRNA, DNA-Oligonukleotide, RNA-Oligonukleotide) und Oligopeptide, Antipruriginosa, Antidiabetika, Prostaglandine, Prostaglandinsynthesehemmer, Antiviral wirkende oder virostatisch wirkende Substanzen, Antimikrobiell-wirkende Substanzen, Wirkstoffe gegen Prione, Immunsupressiva, Hormone, Wirkstoffe zur Behandlung von Warzen oder Wunden, insbesondere chronischen Wunden, Vitamine, Pflanzenextrakte oder Auszüge aus Pflanzenextrakten, Psychopharmaka, den Schlaf beeinflussende Wirkstoffe, Analeptika, Allgemeinanästhetika, Muskelrelaxantien, Antiepileptika, Antiparkinsonmittel, Antiemetika, Antiparasitika, Ganglionär angreifende Substanzen, am Symphatikus angreifende Substanzen, am Parasymphatikus angreifende Substanzen, antibakteriell wirkende Pharmaka, Calciumantagonisten, Herz- /Kreislaufmittel, Antiasthmatika, Antitussiva, Expektorantien, Hepatika, Diuretika, Choleretika, Desinfektionsmittel, Spurenelemente, Antiinfektiva, Zytostatika, Antimetaboliten, Hormonantagonisten, Immunmodulatoren sowie Derivate und Salze der zuvor genannten Wirkstoffe umfaßt. 

[0024] Abhängig von dem jeweiligen Wirkstoff und der Art der topischen Applikation variiert die Konzentration des Wirkstoffes in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und liegt zwischen 0,01 Gew.% und 15 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. 

[0025] Besonders geeignete Ausführungsformen, die sich durch eine besonders hohe pharmazeutische Wirksamkeit bei einer topischen Applikation auszeichnet, enthalten als mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff ein Analgetikum, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Diclofenac, Ketoprofen und Ibuprofen umfaßt. 

[0026] Wird bei der zuvor beschriebenen Ausführungsform als Wirkstoff Diclofenac ausgewählt, so weist vorteilhafterweise die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Diclofenac-Derivat und vorzugsweise ein Alkalisalz von Diclofenac auf, das insbesondere als Natriumsalz in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhanden ist. 

[0027] Gute Ergebnisse lassen sich mit der topisch zu applizierenden erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die als Wirkstoff Diclofenac enthält, dadurch erreichen, daß das Diclofenac und insbesondere das Alkalisalz von Diclofenac und vorzugsweise das Natriumsalz von Diclofenac in einer Konzentration zwischen 0,1 Gew.% und 10 Gew.%, vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 1 Gew.% und 6 Gew.% und insbesondere zwischen 2 Gew.% und 4 Gew.%, in der Zusammensetzung enthalten ist. 

[0028] Weist hingegen eine andere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als mindestens einen Wirkstoff Ketoprofen auf, so variiert hierbei die Konzentration des Ketoprofens in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zwischen 5 Gew.% und 15 Gew.%, vorzugsweise zwischen 8 Gew.% und 12 Gew.%. 

[0029] Bezüglich der Konzentration an Phospholipid, das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist, ist allgemein festzuhalten, daß sich diese Konzentration insbesondere danach richtet, welcher Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist, welche Erkrankung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung topisch und/oder systemisch behandelt werden soll und welche Art der Applikation, sei es als Nebel, Tröpfchen oder Schaum, ausgewählt wird. Insbesondere läßt sich durch die Variation der Konzentration des in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen mindestens einen Phospholipids auch die Viskosität der flüssigen Zusammensetzung variieren, so daß dementsprechend eine erwünschte Größe der Nebeltröpfchen oder Tröpfchen eingestellt werden kann oder auch die Art des Schaumes durch die Phospholipidkonzentration variiert werden kann. Vorzugsweise weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung das mindestens eine Phospholipid in einer Konzentration zwischen 0,5 Gew.% und 20 Gew.%, insbesondere in einer Konzentration zwischen 5 Gew.% und 13 Gew.%, auf. 

[0030] In Weiterbildung der zuvor beschriebenen Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weist diese insbesondere desweiteren mindestens einen Komplexbildner, insbesondere Ethylentetraessigsäure, mindestens eine Puffersubstanz, insbesondere einen Phosphatpuffer, mindestens ein Antioxidationsmittel, insbesondere Palmitoylascorbinsäure, mindestens einen Duftstoff und/oder ein Aroma auf. 

[0031] Der in dem vorliegenden Text verwendete Begriff "topisch" umfaßt jede örtlich begrenzte äußerliche Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere eine Applikation auf die Haut von Mensch und Tier. Hierbei deckt der Begriff Haut nicht nur die jeweils erkrankten Hautbereiche sondern auch gesunde Hautbereiche sowie alle zugänglichen Oberflächen des menschlichen oder tierischen Körpers ab, auf die die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur lokalen Anwendung und/oder zur systemischen Anwendung appliziert werden kann, so insbesondere neben der eigentlichen Haut oder Kopfhaut auch Nägel, Haare, Zähne, Hufe oder die Schleimhaut in Mund, Nase, Vagina oder Vorhaut, die Bereiche des Ohrs und insbesondere die Bereiche des inneren Ohres, den Bereich des Darmausgangs und des Enddarmes, den Bereich der Augen, insbesondere den Bereich unter dem Augenlid, wie beispielsweise Bindehaut, Hornhaut und Tränensack zu nennen sind. 

[0032] Die vorliegende Erfindung betrifft desweiteren die Verwendung von mindestens einem Phospholipid als Permeations- und/oder Penetrationsbeschleuniger in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie diese zuvor als erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben ist und die bei Mensch und Tier angewendet wird und mindestens einen systemisch und/oder lokal wirkenden, topisch applizierbaren Wirkstoff aufweist. Um diesen Wirkstoff durch die Zellmembrane zu transportieren, sieht die erfindungsgemäße Verwendung vor, daß das Phospholipid, das Phosphatidylcholin in einer Konzentration von wenigstens 60 Gew.%, bezogen auf das Phospholipid, aufweist desweiteren Öl in einer Konzentration von maximal 7,5 Gew.% bis 2 Gew.% enthält. Hierbei besitzt diese pharmazeutische Zusammensetzung eine solche flüssige Konsistenz, daß sie als Tröpfchen oder als Schaum versprühbar ist. 

[0033] Die erfindungsgemäße Verwendung beinhaltet alle die Vorteile analog oder identisch, wie sie zuvor ausgiebig bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben sind, so daß zur Vermeidung von Wiederholungen hierauf ausdrücklich verwiesen wird. Insbesondere ist jedoch hervorzuheben, daß sich überraschend gezeigt hat, daß die Ölkonzentration einen entscheidenden Einfluß auf das Penetrations- und Permeationsverhalten des wenigstens einen Wirkstoffes hat, dahingehend, daß der Wirkstoff bei einer topischen Anwendung schneller in und/oder durch die jeweilige Barriere, so insbesondere durch die Haut, die Kopfhaut, das Fell, die Nägel, die Haare, die Zähne, die Hufe, die Schleimhaut in Mund, Nase, Vagina oder Vorhaut, durch die Bereiche des Ohres, der Darmausgangs und des Enddarms, den Bereich der Augen und vorzugsweise den Bereich unterhalb des Augenlids transportiert wird. 

[0034] Am stärksten ist die erhöhte Penetrations- und Permeationsverbesserung dann festzustellen, wenn die Ölkonzentration im Phospholipid zwischen 7,5 Gew.% und 2 Gew.%, insbesondere zwischen 5,8 Gew.% und 2 Gew.% und vorzugsweise zwischen 4 Gew.% und 2 Gew.% variiert, wie dies die nachfolgend noch im Detail bei den Ausführungsbeispielen beschriebenen Abbildungen 3 und 4 augenfällig belegen. 

[0035] Eine bevorzugte Weiterbildung der erfindungsgemäßen Verwendung sieht vor, daß hierbei das Phospholipid ein Phospholipidgemisch ist, das desweiteren neben Phosphatidylcholin noch Lyso-Phosphatidylcholin, Phosphatidsäure, Phosphatidylethanolamin und/oder Phosphatidylinositol aufweist. 

[0036] Bevorzugt ist das bei der erfindungsgemäßen Verwendung eingesetzte Phospholipid ein aus pflanzlichen Bestandteilen, insbesondere aus Getreidesamen und/oder ölreichen Samen und vorzugsweise aus Sojabohnen oder Sonnenblumen, isoliertes Phospholipid. 

[0037] Insbesondere dann, wenn bei der erfindungsgemäßen Verwendung das Phospholipid eine Konzentration an Phosphatidylcholin von mindestens 75 Gew.% und insbesondere 78,1 Gew.% ± 3 Gew.% aufweist, sind die zuvor beschriebenen Verbesserungen des Penetrations- und Permeationsvermögens weiter gesteigert, wobei sich diese und die folgenden Konzentrationsangaben auf das Trockengewicht des jeweiligen Phospholipids beziehen. 

[0038] Besonders geeignet ist es, wenn bei der erfindungsgemäßen Verwendung das Phospholipid eine Konzentration an Lyso-Phosphatidylcholin von weniger als 5,6 Gew.% und insbesondere zwischen 5,5 Gew.% und 1,5 Gew.%, an Phosphatidylethanolamin von weniger als 5,2 Gew.% und insbesondere zwischen 5,1 Gew.% und 2,3 Gew.% und an Phosphatidsäure von weniger als 2,9 Gew.% und insbesondere zwischen 2,5 Gew.% und 0,9 Gew.% enthält. 

[0039] Insbesondere weist das bei der erfindungsgemäßen Verwendung in dem eingesetzten Phospholipid enthaltene Öl freie Fettsäuren, Sterole, Mono - und Diglyceride, Triglyceride, Tocopherol und/oder Fettsäureester auf. 

[0040] Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowie der erfindungsgemäßen Verwendung sind in den Unteransprüchen angegeben. 

[0041] Die erfindungsgemäße Zusammensetzung sowie die erfindungsgemäße Verwendung werden nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen in Verbindung mit den Abbildungen näher erläutert. 

quantitative Bestimmung des im Phospholipid enthaltenen Öls

[0042] Das jeweils zu untersuchende Phospholipid wird gewogen, in etwa 15 ml bis 20 ml Diethylether gelöst und quantitativ auf eine Chromatografiesäule, wie sie nachfolgend beschrieben ist, unter Verwendung von etwa 130 ml bis 150 ml Diethylether als Eluierungsmittel aufgetrennt. Das gesamte Ethereluat wird in einem zuvor ausgewogenen Rundkolben aufgefangen. Anschließend wird das aufgefangene Diethylether-Eluat unter Vakuum im Rotationsdampfer abdestilliert und der Rundkolben mit dem darin befindlichen Ölen nach Klimatisierung im Normklima zurückgewogen, während die ölfreien Phospholipide in der Säule durch das Adsorbens adsorbiert sind und dort verbleiben. Hieraus errechnet sich der Anteil des in dem Phospholipid enthaltenen Öls wie folgt:
E = Einwaage an phospholipidischer Ausgangssubstanz [g]
LK = Leergewicht des Rundkolbens [g]
R = Rückwaage des Rundkolbens nach Abdestillieren des Diethylethers und Lagerung im Normklima [g]
Ö = prozentualer Ölanteil in der phospholipidischen Ausgangssubstanz O ̈ = R - LK x 100 E %
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[0043] Die zuvor angegebenen Gewichtswerte in Gramm werden auf einer Analysenwaage mit einer Genauigkeit von 0,0001 g bestimmt, wobei die zu analysierende phospholipidische Ausgangssubstanz auf der Analysenwaage in der Größenordnung von etwa 1 g exakt eingewogen wird. 

[0044] Zur Herstellung der Säule wird wie folgt vorgegangen: 

[0045] Das als Adsorbens verwendete Kieselgel (Kieselgel 60, 0,063-02 mm, beispielsweise Hersteller: Merck, Artikel-Nr. 7754) wird zunächst auf einen konstanten Wassergehalt von 14,3 Gew.% eingestellt. Hierzu wird vorab der Wassergehalt des jeweils verwendeten Kieselgels mittels Karl-Fischer-Titration bestimmt und die fehlende Menge an Wasser zur Erreichung des Wassergehaltes von 14,3 Gew.% zugesetzt. Von dem so behandelten Kieselgel wird nochmals über eine Karl-Fischer-Titration der Wassergehalt bestimmt, so daß sichergestellt ist, daß das Kieselgel einen Wassergehalt von 14,3 Gew.% aufweist. 

[0046] 30 g des auf einen Wassergehalt von 14,3 Gew.% eingestellten Kieselgels wird in Diethylether aufgeschlämmt und in die Chromatografiesäule eingebracht, die einen Durchmesser von 25 mm aufweist. Der überschüssige Ether wird so weit aus der Säule abgelassen, bis oberhalb des Adsorbens eine etwa 1 cm hohe Etherschicht stehen bleibt. Auf die so vorbereitete Säule wird dann die zu analysierende Probe aufgetragen und aufgetrennt, wie dies eingangs beschrieben ist. 

[0047] Alle bei dieser Analyse verwendeten Lösungsmittel liegen in der p.a.-Reinheit vor. 

Herstellung von Phospholipiden mit unterschiedlichem Ölgehalt

[0048] Die zuvor beschriebene analytische und gravimetrische Methode zur Bestimmung des quantitativen Ölanteils wurde dahingehend abgewandelt, daß die dort beschriebene säulenchromatografische Abtrennung des Öls nunmehr als präparative säulenchromatografische Abtrennung angewandt wurde, um die nachfolgend beschriebenen und mit Phospholipid 1 bis 5 bezeichneten Phospholipide herzustellen, die sich in ihrem Ölgehalt unterscheiden. 

[0049] Hierzu wurde wie folgt vorgegangen: 

[0050] 4.500 g des auf einen Wassergehalt von 14,3 Gew.% eingestellten Kieselgels wird in Diethylether aufgeschlämmt und in eine präparative Chromatografiesäule eingebracht, wobei der Wassergehalt des Kieselgels so eingestellt und überprüft worden ist, wie dies vorstehend bei der quantitativen Bestimmung des Ölgehaltes des Phospholipids beschrieben ist. Der überschüssige Ether wird so weit aus der Säule abgelassen, bis oberhalb des Adsorbens eine etwa 1 cm hohe Etherschicht stehen bleibt. Auf die so vorbereitete Säule wird dann die präparativ aufzutrennende, in etwa 2,5 I Diethylether gelöste Phospholipid-Probe (Einwaage etwa 150 g) aufgetragen und aufgetrennt, wie dies ebenfalls eingangs bei der quantitativen Bestimmung des Öls beschrieben ist. Das aufgefangene Diethylether-Eluat wird unter Vakuum unter Gewinnung des so isolierten Öles abdestilliert. Hiernach konnten etwa 140 g Öl isoliert werden. 

[0051] Das mit dem ölfreien Phospholipid beladene Adsorbens wurde aus der präparativen Säule entfernt und der Diethylether schonend entfernt. 

[0052] Das so getrocknete Adsorbens wurde mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (2:1; V:V) mehrfach extrahiert, wobei die Extrakte, die das ölfreie Phospholipid in Lösung enthielten, vereinigt wurden. Nach schonender Abtrennung des Lösungsmittelgemisches wurde das so isolierte trockene Phospholipid unter Ausbildung von fünf, bezüglich des Phospholipids gleichkonzentrierten Proben eingewogen und in Ethanol gelöst. Zu jeder der fünf ethanolischen Phospholipidlösungen wurde das zuvor bei der Auftrennung mit Diethylether gewonnene Öl in den vorgegebenen Mengen (2 Gew.%, 4 Gew.%, 5,8 Gew.%, 7,5 Gew.%, 9 Gew.%) zugesetzt, nachdem dieses Öl zuvor ebenfalls in Ethanol gelöst worden ist. Nach intensivem Vermischen des jeweils ölfreien Phospholipids mit dem Öl wurde das Ethanol unter Ausbildung der nachfolgend quantifizierten Phospholipide 1 bis 5 abgezogen, wobei diese Phospholipide 1 bis 5 zur Herstellung der Ausführungsbeispiele 1 bis 10 verwendet wurde. 

[0053] Hierbei wiesen diese fünf unterschiedlichen Phospholipidproben folgenden Ölgehalt auf:
Phospholipid 1, Ölgehalt 7,5 Gew.%
Phospholipid 2, Ölgehalt 5,8 Gew.%
Phospholipid 3, Ölgehalt 4 Gew.%
Phospholipid 4, Ölgehalt 2 Gew.% und
Phospholipid 5, Ölgehalt 9 Gew.%.

[0054] Bei allen fünf Phospholipiden (Phospholipid 1 bis 5) betrug die Konzentration an
Phosphatidylcholin 76 ± 3 Gew.%,
Lyso-Phosphatidylcholin ≤ 6 Gew.%
Phosphatidylamin ≤ 6 Gew.% und
Phosphatidsäure ≤ 6 Gew.%,
wobei sich diese Angaben jeweils auf das Trockengewicht des Phospholipids beziehen. 

[0055] Alle Phospholipide wiesen darüber hinaus eine Säurezahl kleiner als 10 und einen Peroxidwert ebenfalls kleiner als 10 auf. 

[0056] Es wurden die nachfolgenden Ausführungsbeispiele 1 bis 10 unter Verwendung der zuvor beschriebenen Phospholipide 1 bis 5 hergestellt. 

[0057] Übereinstimmend wiesen die Ausführungsbeispiele 1 bis 5 jeweils als pharmazeutischen Wirkstoff 10 Gew.% Ketoprofen und die Ausführungsbeispiele 6 bis 10 jeweils als pharmazeutischen Wirkstoff 4 Gew.% Diclofenac-Natrium auf. 

[0058] Darüber hinaus enthielten die Ausführungsbeispiele 1 bis 5 jeweils 59,48 Gew.% Wasser, 10 Gew.% Propylenglykol, 8 Gew.% Isopropanol, 0,25 Gew.% Natriumdihydrogenphosphat,Dihydrat, 0,57 Gew.% Dinatriumphosphat,Dodecahydrat, 1,55 Gew.% Natriumhydroxidlösung und 0,15 Gew.% Pfefferminzöl auf. 

[0059] Die Ausführungsbeispiele 1 bis 5 unterschieden sich lediglich darin, daß sie zwar identische Mengen, d.h. 10 Gew.%, des zuvor beschriebenen und spezifizierten Phospholipids aufwiesen, wobei es sich bei diesem Phospholipid um die vorstehend aufgeführten Phospholipide 1 bis 5 handelte, die sich in ihrer Ölkonzentration wie folgt unterschieden:
Ausführungsbeispiel 1 enthält 10 Gew.% Phospholipid 1 (Ölgehalt 7,5 Gew. %)
Ausführungsbeispiel 2 enthält 10 Gew.% Phospholipid 2 (Ölgehalt 5,8 Gew.%)
Ausführungsbeispiel 3 enthält 10 Gew.% Phospholipid 3 (Ölgehalt 4 Gew.%)
Ausführungsbeispiel 4 enthält 10 Gew.% Phospholipid 4 (Ölgehalt 2 Gew.%)
Ausführungsbeispiel 5 enthält 10 Gew.% Phospholipid 5 (Ölgehalt 9 Gew.%)

[0060] Die zuvor aufgeführten 10 Gew.% der Phospholipide 1 bis 5 wiesen jeweils 7,5 Gew.% Phospholipid 1 bis 5 und 2,5 Gew.% absolutem Ethanol auf. 

[0061] Darüber hinaus enthielten die Ausführungsbeispiele 6 bis 10 jeweils 56,38 Gew.% Wasser, 15 Gew.% Propylenglykol, 10,25 Gew.% Isopropanol, 0,12 Gew.% Natriumdihydrogenphosphat,Dihydrat, 0,20 Gew.% Pfefferminzöl, 0,66 Gew.% Dinatriumphosphat,Dodecahydrat 0,04 Gew.% Dinatrium-Edetate, 0,02 Gew.% Palmitoylascorbinsäure auf. 

[0062] Die Ausführungsbeispiele 6 bis 10 unterschieden sich lediglich darin, daß sie zwar identische Mengen, d.h. 13,33 Gew.%, des zuvor beschriebenen Phospholipids aufwiesen, wobei es sich bei diesem Phospholipid um die vorstehend aufgeführten Phospholipide 1 bis 5 handelte, die sich in ihrer Ölkonzentration wie folgt unterschieden:
Ausführungsbeispiel 6 enthält 13,33 Gew.% Phospholipid 1 (Ölgehalt 7,5 Gew.%)
Ausführungsbeispiel 7 enthält 13,33 Gew.% Phospholipid 2 (Ölgehalt 5,8 Gew.%)
Ausführungsbeispiel 8 enthält 13,33 Gew.% Phospholipid 3 (Ölgehalt 4 Gew.%)
Ausführungsbeispiel 9 enthält 13,33 Gew.% Phospholipid 4 (Ölgehalt 2 Gew.%)
Ausführungsbeispiel 10 enthält 13,33 Gew.% Phospholipid 5 (Ölgehalt 9 Gew.%)

[0063] Die zuvor aufgeführten 13,33 Gew.% der Phospholipide 1 bis 5 wiesen jeweils 9,998 Gew.% Phospholipid 1 bis 5 und 3,332 Gew.% absolutem Ethanol auf. 

[0064] Für alle, Ketoprofen als Wirkstoff enthaltenden Ausführungsbeispiele 1 bis 5 wurde ein identisches Herstellungsverfahren verwendet. Hierzu wurde Ketoprofen, Propylenglykol und Isopropanol in einem Mischbehälter vermischt, wobei dieser Mischvorgang unter Stickstoff oder Argon ausgeführt wurde. 

[0065] Etwa 90 Gew.% der Natriumdihydrogenphosphat-Menge, sowie das Dinatriumphosphat und die Natriumhydroxidlösung wurden miteinander vermischt. 

[0066] Die zuvor als erstes hergestellte Mischung wurde bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 25 °C mit dem jeweiligen Phospholipid (Phospholipid 1 bis 5) versetzt und anschließend so lange gemischt, bis eine klare, gelbliche Lösung resultierte. Zu dieser gelblichen klaren Lösung wurde dann die zuvor als zweites beschriebene vermischte Pufferlösung zugesetzt, wobei die beiden Lösungen solange (unter Argon oder Stickstoff) bei einer Temperatur von maximal 30 °C vermischt wurden, bis eine homogene Lösung resultierte, die mit der restlichen Pufferlösung und dem Pfefferminzöl versetzt wurde und deren pH-Wert auf einen Wert zwischen 7,3 und 7,5 eingestellt wurde. 

[0067] Für alle, Diclofenac-Natrium als Wirkstoff enthaltenden Ausführungsbeispiele 6 bis 10 wurde ein identisches Herstellungsverfahren verwendet. Hierzu wurde etwa 90 Gew.% des Wassers (gereinigtes Wasser) bei einer Temperatur zwischen 25 °C und 30 °C und einer Drehzahl von 600 Umdrehungen/min mit dem Dinatriumphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und dem Natrium-Edetate vermischt. Die so erstellte Lösung wurde auf eine Temperatur auf 20 °C und 25 °C abgekühlt. 

[0068] In einem zweiten Mischbehälter wurde das Propylenglykol, der Isopropylalkohol und das jeweilige Phospholipid (Phospholipid 1 bis 5) unter vorsichtigem Rühren zu einer homogenen Lösung vermischt. Zu dieser Mischung wurde unter Beibehaltung des Rührens das Ascorbylpalmitat und das Diclofenac-Natrium zugesetzt. Die so erstellte homogene Mischung wurde so lange gemischt, bis eine klare Lösung resultierte, die mit Pfefferminzöl unter kontinuierlichem Rühren versetzt wurde. Nach Messung des pH-Wertes wurde dieser durch Zusatz von Natriumhydroxid-Lösung oder verdünnter Salzsäure auf einen Wert zwischen pH 7,4 - 7,6 eingestellt. Während der Herstellung wurde die Temperatur konstant zwischen 20 °C und 30 °C gehalten. 

Permeationsuntersuchungen der zuvor beschriebenen Ausführungsbeispiele 1 bis 10

[0069] Das nachfolgend beschriebene und in Abbildung 1 gezeigte in-situ-Modell ist insbesondere geeignet zur vergleichenden Bestimmung der Permeationsraten. Diesem Modell liegt die Erfahrung vieler in vivo-Versuche an Jungschweinen und an Probanden zugrunde. Es wurde unter Berücksichtigung möglichst relevanter in-vivo-Bedingungen entwickelt und konnte bereits mehrfach erprobt werden, so daß es mit korrespondierenden in-vivo-Probandenstudien validiert worden ist. 

[0070] In dem in Abbildung 1 gezeigten Versuchsaufbau zur Bestimmung der Permeation wird das unterhalb der zu untersuchenden Hautprobe und mit einem Metallgitter 12 abgedeckte Akzeptormedium 13 von 90 ml auf 35°C temperiert und kontinuierlich mittels Pumpe 1 mit 1000 ml/h umgepumpt. Die mit dem Akzeptormedium 13 gefüllte Permeationskammer 5 besitzt ein Volumen von 50 ml, das Ausgleichsgefäß 3 zur Probenentnahme und die Schläuche 4 nehmen 40 ml Gesamtvolumen ein. Das Lumen kann mit verschiedenen, hautphysiologischen Lösungen gefüllt werden. Maßgebend für die Wahl des Akzeptormediums ist die Löslichkeit des Wirkstoffes und dessen Nachweis. 

[0071] Für den Wirkstoff Ketoprofen wurde eine Phosphatpufferlösung pH 7,4 und für den Wirkstoff Diclofenac-Natrium wurde eine Phosphatpufferlösung pH 8,0 ausgewählt. Die Auswahl des Akzeptormediums berücksichtigt die Sinkbedingungen für den jeweiligen Wirkstoff. 

[0072] Die Kammer 5 wurde blasenfrei gefüllt, damit eine vollständige und gleichmäßige Unterspülung des Gewebes erfolgen konnte. Die Applikationsfläche 7 betrug 28,3 cm<2>. Die Entnahme von Proben erfolgte intermittierend durch manuelle Entnahme aus dem zirkulierenden Medium und anschließender automatischer Probensammlung für die HPLC. Die Versuchsdauer wurde auf 8 Stunden begrenzt, wobei zu Beginn, nach 30 Minuten, einer Stunde, zwei Stunden, vier Stunden, sechs Stunden und acht Stunden jeweils entsprechende Proben des Akzeptormediums entnommen und analysiert wurden. 

[0073] Aufgrund der Anordnung des Luftstroms, der Strömungsgeschwindigkeit der eingeleiteten, temperierten Luft und der Verwirbelung auf der Hautfläche wird bei dem verwendeten und in Abbildung 1 gezeigten Versuchsaufbau die Hornschicht nicht hydratisiert. Hierzu diente ein Luftkreislauf, der eine Luftzufuhr von 300 ml Luft/Minute bei 23 °C über die Leitung 8, ein Einführen in eine oberhalb der Applikationsfläche 7 angeordnete Haube 9, innerhalb der ein Ventilator 10 für eine Luftverwirbelung sorgte, und Abluftschläuche 11 zur Abführung der Luft vorsieht. 

[0074] Die jeweils zu untersuchende Hautprobe wurde auf ein Metallgitter 12 aufgelegt, mit der Haube 9 (ohne Okklusion) abgedeckt, mit dem Luftstrom, der mittels des Ventilators 10 verwirbelte wird, umströmt. Die auf das Metallgitter 12 aufgelegte Hautprobe wird mit der jeweiligen Zusammensetzung beaufschlagt, wobei nachfolgend die Meßmethode zur Bestimmung der Permeation beschrieben ist. Zur Konstanthaltung der Lufttemperatur und der Temperatur des Akzeptormediums dient die nur schematisch mit 2 bezeichnete Temperaturregelung, während eine Haube 6, die die Meßanordnung insbesondere zur Verhinderung von Verschmutzungen, abdeckt. 

[0075] Die in situ Experimente wurden an excorporierter humaner Bauchhaut von unterschiedlichen Spendern durchgeführt. Die Spender waren zwischen 40 und 50 Jahre alt. Die Untersuchungen wurden an operativ entfernter, abdominaler Humanhaut durchgeführt. Die Größe der zur Verfügung stehenden Hautlappen variierte. Daraus ergab sich die Durchführung von Vierfachversuchen je Humanhautlappen. 

[0076] Die zur Applikation zur Verfügung stehende Applikationsfläche betrug 28,3 cm<2>. Die Haut wurde frisch entnommen, trocken und bei 4°C gekühlt transportiert. Spätestens nach 2 Stunden wurde der Permeationsversuch begonnen. Die Ganzhaut wurde durch Abschälen des subcutanen Fettgewebes auf einem Schälblock mit Tiefeneinstellung präpariert und auf ihren einwandfreien Zustand mittels Dichtigkeitsprüfung in der Kammer mit Medium durch Druckspülung vor und nach der Untersuchung und mikroskopisch geprüft. Die Hautdicke (ohne Fettgewebe) betrug 1 mm ± 0,1 mm. Das makroskopisch unverletzte und auf Dichtigkeit geprüfte Hautproben wurden direkt in die Versuchsapparatur überführt, wobei die Hautproben auf einem Gitter fixiert und die zur Verfügung stehende Fläche ohne Okklusion konditioniert wurde. Die Konditionierung wurde durch die Regulierung der Vorwärmtemperatur des Mediums und der Temperierung der Luftschläuche sowie durch die Geschwindigkeit des über die Probenfläche streichenden Luftstroms erreicht. Diese Parameter werden innerhalb einer Versuchsreihe konstant gehalten. Die Hautprobe wurde gleichmäßig zirkulierend vom Phosphatpuffer unterspült. Die Temperatur der Hautprobe wurde mit Meßsonden und die Feuchtigkeit mit dem Corneometer überprüft. Die Versorgung der Hautprobe erfolgte über den Phosphatpuffer. Eine mögliche Kontamination der Haut mit dem Desinfektionsmittel Phenylmercuroborat wurde bei der Analytik berücksichtigt. 

[0077] Die flüssigen Zusammensetzungen wurden mit einem Mikrodispensor gleichmäßig auf der Applikationsfläche von 28,3 cm<2>verteilt (Rundpistill). Eine Verteilung der aufgetragenen Zusammensetzungen auf der Hautprobe wurde 5 Minuten nach erstem Auftragen nochmals vorgenommen. 

[0078] Bei Applikation von bis zu 1 g Zusammensetzung pro 28,3 cm<2>Applikationsfläche war kein Überschuß der jeweiligen Zusammensetzung auf der Oberfläche der Haut im Bereich der Applikationsfläche erkennbar. 

[0079] Die Permeationsprofile von Ketoprofen und Diclofenac-Natrium wurden durch Entnahme von Doppelproben nach 0, 0,5, 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden erstellt. Die Bestimmung des Ketoprofens und des Diclofenac-Natriums erfolgte im Anschluß direkt nach der Entnahme über eine Autosampleranlage. Zur Beurteilung der Permeation des jeweiligen Wirkstoffes wurde dessen Konzentration im Akzeptormedium bestimmt. 

[0080] Hierzu wurde die Konzentration des Ketoprofens hochdruckflüssigkeitschromatografisch (HPLC-Säule, Xterra RP18 5µm, 4.6 x 150 mm - Modus: isokratisch - Fluss: 1.0 mL.min-1, Fließmittel: H20/ACN/KH2PO4; Puffer pH 3.5 (55:43:2 (v/v/v)), Puffer: p.a. Chemikalien + deionisiertes Wasser; Fließmittel nicht entgast) unter Verwendung eines UV-Detektors (UV-Detektor Waters Alliance 2795 mit Detektor Waters 2487 dual wavelength 254 nm) bestimmt. 

[0081] Die Bestimmung der Konzentration des Diclofenac-Natriums erfolgte ebenfalls hochdruckflüssigkeitschromatografisch unter Verwendung eines UV-Detektors (HPLC-System mit folgenden Komponenten: HPLC-Pumpe Merck/Hitachi L-6200, (ternär / Niederdruckgradient), UV-Detektor Merck/Hitachi L-4000, Zweistrahlgerät, Meßbereich 195-380 nm, Integrator Merck/Hitachi D-2500, HPLC-Säule: LiChrospher 100 (Merck), RP18 (5u.m), 250 mm Länge, LiChroCART-Kartuschensystem, Fließmittel: Methanol/Citratpuffer (3/1); Fließmittel nicht entgast). 

[0082] Die Ergebnisse der zuvor beschriebenen Permeationsuntersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 und der zugehörigen Abbildung 2 für den Wirkstoff Ketroprofen und in der nachfolgenden Tabelle 2 und der zugehörigen Abbildung 3 für den Wirkstoff Diclofenac-Natrium zusammengefaßt. 

[0083] Es wurde bei allen Untersuchungen stets dieselbe, vorstehend angegebene Menge der Zusammensetzung auf die Hautprobe aufgetragen, die einer Wirkstoffkonzentration von ca. 25 mg Ketoprofen bzw. von ca. 10 mg Diclofenac-Natrium entsprach. Die wiedergegebenen Werte entsprechen jeweils dem Mittelwert aus einer Vierfachbestimmung.
Tabelle 1 
<tb>Ölkonzentration7,5 Gew.%5,8 Gew.%4,0 Gew.%2,0 Gew.%9,0 Gew.%
<tb>
<tb>00,0000,0000,0000,0000,000
<tb>0.50,0080,0110,0130,0130,002
<tb>10,2390,2740,3100,3030,195
<tb>22,9873,5244,2413,9122,389
<tb>48,72610,55811,51811,0217,329
<tb>615,30918,11221,73819,44212,706
<tb>817,90121,01824,34522,18214,499
Tabelle 2 
<tb>Ölkonzentration7,5 Gew.%5,8 Gew.%4,0 Gew.%2,0 Gew.%9,0 Gew.%
<tb>
<tb>00,0000,0000,0000,0000,000
<tb>0.50,0000,0090,0150,0110,000
<tb>10,0520,0610,0730,0660,042
<tb>20,6010,7261,0190,7990,492
<tb>41,8902,2232,6132,4171,625
<tb>63,3434,0194,5424,2732,808
<tb>83,6694,4625,1334,6593,192

